药物添加剂相关问题的几点看法

发布时间:2012-10-28 20:20:53    查看:4182

1、药物添加剂的选择性

众所周知,抗生素类药物添加剂归属化学治疗药物范畴,其有效成分可以直接作用于病原体或癌变细胞。具有良好选择性作用的药物才具有临床使用价值,其毒副作用也相对较小。

尽管消毒剂对多数病原体均有效,作用范围也明显比抗菌药物广,但是,它只能用于消毒目的,不能当作治疗药物来使用,究其原因就是消毒剂抑杀微生物作用的选择性较差,在杀死病原菌的同时,对机体细胞也会产生伤害。也可以这样认为:消毒剂在不伤害机体细胞的药物浓度使用达不到对付病原体的目的。还有一个与药物作用选择性关系密切的案例:抗病毒药物的开发问题。由于病毒藏于细胞中,药物必须分认机体正常细胞与被感染细胞的区别,所以很难开发低毒高效的抗病毒药物困难重重。

目前,市场上存在一个较为流行的观念(包括许多教科书及科普读物):金霉素等抑制细菌蛋白合成的药物不能与喹乙醇联合使用。理由是:喹乙醇有促进机体蛋白沉积的功效,而金霉素抑制蛋白的合成,必然影响喹乙醇对机体蛋白沉积的功能。这种解释看起来有些道理,但似乎又没有道理。

事实上,在目前临床应用的药物中,抑制细菌蛋白合成的药物种类较多,包括:氯霉素类、四环素类、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类等,几乎占到药物的60%。由于这些药物有较好的选择性,才能在临床上大范围的应用,而不必顾及其会不会抑制机体蛋白的合成,而事实上也不会。

从理论上来讲,作为这些药物结合位点的核蛋白体在动物与细菌上也有明显的差别。比如,细菌核蛋白体沉降系数为70S,而动物机体为80S,这也是药物选择性的结构基础。但是,任何药物的选择性都是有限度的,当超过一定剂量时,选择性下降,表现一些毒副作用来,这才是我们应用药物时需要关注的。

2、最低抑菌浓度(MIC)与药物添加剂的有效性

目前,最低抑菌浓度被认为是判断药物对于某种细菌敏感性的良好指标。许多文献通过这种方法对临床分离菌株进行了监测,以指导药物的使用。这种方法本身具有一定的实践指导意义,但将此作为判断药物添加剂是否有效的唯一手段值得探讨。

最低抑菌浓度指导实践的重要依据在于药物代谢动力学中的血药浓度,如果血药浓度高于MIC(包括基于抗菌后作用的时间),药物具有一定的临床使用价值。否则,用药意义不大。

药物添加剂主要添加于饲料中用作促生长或保健目的。其有效成分一般不会被吸收或吸收很少,单从血药浓度来看,肯定没有使用价值。但是,由于消化道系统本身的区域性特点,我们没有必要去考察非治疗性药物添加剂在血液中的药物浓度,而应该关注肠道药物的动力学变化。一般而言,饲料药物添加剂由于吸收有限,其浓度在整个肠道不同部位药物相差较大,但均高于血药浓度10倍以上,因此不能简单地通过血药浓度来判断药物添加剂的效果与否。

另外,影响药物添加剂功效的因素众多,包括环境、饲料营养、品种、疾病、生理状况等。同一种药物添加剂在不同地区、同一地区的不同时间、不同试验等情况下都可能出现迥然不同的结果。

从目前的实践来看,如果各种条件均不利于生长的情况下,药物添加剂效果均比较明显。从单一品种添加试验数据来看,具有广谱活性的金霉素是效果比较稳定的药物添加剂之一。

3、药物添加剂的残留与危害

除耐药性外,残留问题是目前药物添加剂使用过程中最直接、最尖锐的话题。由于残留问题与安全放心肉、出口贸易等密切相关,又有各种媒体的推波助澜,已经达到了谈残留色变的地步。目前出现残留问题及其危害报道主要集中在以下几类药物:如青霉素类、磺胺类、β2受体激动剂、激素类、氯霉素、催眠和镇静剂、农药以及各种汞制剂等。

其实,可食组织的药物残留并没有如此可怕,只要符合国家残留限量标准,应该说毫无危害可言。也就是说,残留必须与残留限量捆绑在一起谈论,否则失去了其本身的意义。针对目前的许多产品宣传中所及的无残留提法,我个人认为是毫无意义,也是不负责任的。添加剂产品不可能完全不吸收,而只要吸收药物就可能存在于动物组织中,即药物残留于动物体内(有时使用现行的残留检测仪器和方法无法检出,但不等于不存在)。真正能够称得上没有残留的药物几乎不存在。因此,不能够将药物残留与食品安全简单等同起来。

就金霉素的残留而言,尽管杂志上也有报道,但多数仅仅在可食组织检测到金霉素含量,没有与残留限量相比较,其残留量很多情况下也是符合残留限量规定。早在1953年,McVAY LV Jr与SPRUNT DH已经证实:长期低剂量摄入金霉素对人体健康无不良影响。当然,我们不会拿自己做试验,去亲自尝试金霉素的味道及其功效,但可以肯定的是金霉素不超出国家限量标准的残留是可以接受的,不会危害人体健康。

注: 金霉素残留限量标准为(金霉素母体与4-差向产物的总量):肾脏600微克/公斤;肝脏600微克/公斤;肌肉600微克/公斤;牛奶600微克/公斤;鸡蛋600微克/公斤。美国雅来公司的金霉素产品标签上注明的休药期为:鸡500mg/kg(24小时);猪400mg/kg(无休药期,但连续使用不超过14天)。 

4、药物添加剂在饲料中的均匀度

相对于其他饲料原料,药物添加剂的添加量很小,其真正的有效成分在饲料中占的比例就更少。以下为国外对饲料中营养成分混合均匀度与饲喂效果关系的两个研究结果(摘自【饲料添加剂要览】):

表1:饲料均匀度对雏鸡生长的影响(Behnke and McCoy,1992)

均匀度 较差 中等
变异系数% 40.5a 12.1b 9.17b
日增重 23.6a 30.0b 30.3b
料肉比 1.82a 1.72b 1.74b

(表中a、b表示行内不同为差异显著,5%)

表2:饲料均匀度对哺乳仔猪生长的影响(Traylor et al.,1994)

混合时间 0分钟 0.5分钟 2分钟 4分钟
变异系数% 106.5 28.4 16.1 12.3
日增重 0.27 0.38 0.38 0.40
料肉比 2.24 1.89 1.85 1.81

 

 

上述试验仅仅是全价饲料中的混合均匀度,没有涉及小料的均匀度对生产性能的影响。结果表明:混合均匀度对整个生长性能影响明显。因此,饲料中小料均匀度对成品饲料品质的影响不容忽视。

饲料金霉素与其他药物添加剂相比,特点在于其为全发酵产物,即在产品中除了金霉素钙盐有效成分外,含有35%左右的无机质、30%左右的菌体蛋白、7%以下的水分、及一些维生素、糖与其他物质(我们的成分检测结果如下:赖氨酸0.8%、蛋氨酸0.56%、维C281.97mg/kg、B10.61 mg/kg、B220.42 mg/kg、烟酰胺298.1 mg/kg、叶酸281.6 mg/kg、生物素25.84 mg/kg)。

由于金河金霉素的生产工艺中没有后加进钙盐程序(主要控制产品中无机质的量),保证了在15%饲料金霉素的所有颗粒中均含有有效成分金霉素,这样的加工方式可以保证分散到饲料中的每个颗粒均含有效成分,一定程度上增加了金霉素有效成分在饲料中的均匀度。

有些生产厂家由于没有自己的原料加工基地,而是从别的厂家采购药物原料(比如95-98%的原粉)后,再与一般的载体或稀释剂简单混合后进行出售;另外也有一些饲料厂以添加药物原料的方式来降低成本。这些做法可能都会存在潜在的混合均匀度问题。

比如,某些抗球虫药物如的克珠利就可能因均匀度问题而导致效果没有保证。该药在全价饲料中的添加剂量为1mg/kg,而许多此类产品没有采取喷雾法进行稀释,而是采用直接稀释而成,结果不论最终的预混剂产品含量多少,都不会影响全价饲料中含的克珠利的有效粒子分布。推算到全价饲料中的有效成分的克珠利仅仅只有1克,可以想象,即使不考虑粒子大小对混合均匀度的影响,1吨饲料中只有1克的物质是很难保证混合均匀度的,这样,势必影响最终的抗球虫效果。最终,用户得出的结论可能就是:的克珠利的耐药性产生太快。

另外,生产工艺不同的抗生素产品在混合均匀度上也会有差别。例如以喷雾干燥后直接稀释工艺生产的黄霉素(其他工艺除外),就可能存在均匀度问题。黄霉素的添加量很小,正常添加量为5mg/kg,换算成每吨添加4%黄霉素产品的添加量为125克。而在这125克4%的黄霉素产品中,真正含黄霉素颗粒只占一般左右(约62.5克),其他为无活性的载体成分。因此可以想象,每吨中只有如此少的活性颗粒,均匀度是没有保障的。